Los virus y las bacterias tienen una historia muy larga. Como los virus no pueden reproducirse sin un huésped, llevan millones de años atacando a las bacterias. Algunas de esas bacterias acabaron convirtiéndose en mitocondriasadaptándose sinérgicamente a la vida dentro de las células eucariotas (células que tienen un núcleo que contiene cromosomas).
Finalmente, las mitocondrias se convirtieron en las centrales eléctricas de todas las células humanas.
En la actualidad, la aparición de nuevos coronavirus, como el SARS-CoV-2, y la propagación mundial de COVID-19. Aproximadamente el 5% de las personas infectadas por el SARS-CoV-2 sufren insuficiencia respiratoria (bajo nivel de oxígeno en sangre) que requiere hospitalización. En Canadá, alrededor del 1,1% de los pacientes infectados (casi 46.000 personas) han muerto.
Esta es la historia de cómo un equipo, reunido durante la pandemia, reconoció el mecanismo por el cual estos virus estaban causando lesiones pulmonares y disminuyendo los niveles de oxígeno en los pacientes:
Se trata de un retroceso a la guerra primitiva entre virus y bacterias, más concretamente, entre este nuevo virus y la descendencia evolutiva de bacteriasnuestras mitocondrias.
El SARS-CoV-2 es el tercer nuevo coronavirus que causa brotes en humanos en el siglo XXI, tras el SARS-CoV en 2003 y el MERS-CoV en 2012. Tenemos que entender mejor cómo los coronavirus causan lesiones pulmonares para prepararnos para la próxima pandemia.
Cómo afecta el COVID-19 a los pulmones
Las personas con graves Neumonía COVID-19 suelen llegar al hospital con niveles de oxígeno inusualmente bajos. Presentan dos características inusuales, distintas de los pacientes con otros tipos de neumonía: En primer lugar, sufren una lesión generalizada en las vías respiratorias inferiores (los alvéolos, que es donde se capta el oxígeno).
En segundo lugar, desvían la sangre a zonas no ventiladas del pulmón, lo que se denomina ventilación-Desajuste de perfusión. Esto significa que la sangre va a partes del pulmón donde no se oxigena lo suficiente.
En conjunto, estas anomalías reducen el oxígeno en la sangre. Sin embargo, la causa de estas anomalías era desconocida. En 2020, nuestro equipo de 20 investigadores de tres universidades canadienses se propuso desvelar este misterio. Propusimos que el SARS-CoV-2 empeoraba la neumonía COVID-19 al dirigirse a las mitocondrias de las células epiteliales de las vías respiratorias (las células que recubren las vías respiratorias) y a las células del músculo liso de la arteria pulmonar.
Las personas con neumonía grave por COVID-19 suelen llegar al hospital con niveles de oxígeno inusualmente bajos (Archivo)
Ya sabíamos que las mitocondrias no sólo son la central de energía de la célula, sino también sus principales consumidores y sensores de oxígeno. Las mitocondrias controlan el proceso de muerte celular programada (denominado apoptosis) y regulan la distribución del flujo sanguíneo en el pulmón mediante un mecanismo denominado vasoconstricción pulmonar hipóxica.
Este mecanismo tiene una función importante. Dirige la sangre lejos de las áreas de neumonía a los lóbulos mejor ventilados del pulmón, lo que optimiza la captación de oxígeno. Al dañar las mitocondrias de las células musculares lisas de la arteria pulmonar, el virus permite que el flujo sanguíneo continúe hacia las zonas de neumonía, lo que también reduce los niveles de oxígeno.
Parecía plausible que el SARS-CoV-2 estuviera dañando las mitocondrias. Los resultados de este daño -un aumento de la apoptosis en las células epiteliales de las vías respiratorias, y la pérdida de la vasoconstricción pulmonar hipóxica- estaban haciendo que la lesión pulmonar y la hipoxemia (baja sangre oxígeno) peor.
Nuestro descubrimiento, publicado en Redox Biology, explica cómo el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la neumonía COVID-19, reduce los niveles de oxígeno en sangre.
Demostramos que el SARS-CoV-2 mata a las células epiteliales de las vías respiratorias dañando sus mitocondrias. Esto da lugar a la acumulación de líquido en las vías respiratorias inferiores, interfiriendo con la captación de oxígeno. También mostramos que el SARS-CoV-2 daña las mitocondrias en las células del músculo liso de la arteria pulmonar, lo que inhibe la vasoconstricción pulmonar hipóxica y disminuye los niveles de oxígeno.
Ataque a las mitocondrias
Los coronavirus dañan las mitocondrias de dos maneras: regulando la expresión de los genes relacionados con las mitocondrias, y por medio de proteínas directas.proteína interacciones. Cuando el SARS-CoV-2 infecta una célula, secuestra la maquinaria de síntesis de proteínas del huésped para hacer nuevas copias del virus. Sin embargo, estas proteínas virales también se dirigen a las proteínas del huésped, provocando su mal funcionamiento. Pronto descubrimos que muchas de las proteínas celulares del huésped a las que se dirige el SARS-CoV-2 se encuentran en las mitocondrias.
Las proteínas virales fragmentan las mitocondrias, privando a las células de energía e interfiriendo en su capacidad de detección de oxígeno. El ataque vírico a las mitocondrias comienza a las pocas horas de la infección, activando genes que rompen las mitocondrias en pedazos (lo que se denomina fisión mitocondrial) y hacen que sus membranas sean permeables (un paso temprano en la apoptosis llamado despolarización mitocondrial).
En nuestros experimentos, no necesitábamos utilizar un replicador virus para dañar las mitocondrias – la simple introducción de proteínas individuales del SARS-CoV-2 fue suficiente para causar estos efectos adversos. Este daño mitocondrial también se produjo con otros coronavirus que estudiamos.
Ahora estamos desarrollando fármacos que algún día puedan contrarrestar el COVID-19 bloqueando la fisión mitocondrial y la apoptosis, o preservando la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Nuestros esfuerzos de descubrimiento de fármacos ya nos han permitido identificar un prometedor inhibidor de la fisión mitocondrial, llamado Drpitor1a.
El experto en enfermedades infecciosas de nuestro equipo, Gerald Evans, señala que este descubrimiento también tiene el potencial de ayudarnos a entender COVID largo. «Los rasgos predominantes de esa condición -fatiga y disfunción neurológica- podrían deberse a los efectos persistentes del daño mitocondrial causado por la infección por el SARS-CoV-2», explica.
La batalla evolutiva en curso
Esta investigación también tiene un interesante ángulo evolutivo. Teniendo en cuenta que las mitocondrias fueron una vez bacterias, antes de ser adoptadas por las células en la sopa primordial, nuestros hallazgos revelan un escenario de Alien contra Predator en el que los virus están atacando a las «bacterias». Las bacterias son atacadas regularmente por virus, llamados bacteriófagos, que necesitan un huésped en el que replicarse.
Las bacterias, a su vez, contraatacan utilizando una antigua forma de sistema inmunitario llamado sistema CRISPR-cas, que trocea el material genético de los virus. Los humanos han explotado recientemente este sistema CRISPR-cas para un descubrimiento de edición de genes que ha sido galardonado con el Premio Nobel.
La competencia continua entre bacterias y virus es muy antigua; y recordemos que nuestras mitocondrias fueron una vez bacterias. Así que tal vez no sea nada sorprendente que el SARS-CoV-2 ataque nuestras mitocondrias como parte del síndrome COVID-19.
Pivote pandémico
Los miembros del equipo original de este proyecto son investigadores de corazón y pulmón con experiencia en biología mitocondrial. A principios de 2020 pivotamos para aplicar eso en otro campo -la virología- en un esfuerzo por hacer una pequeña contribución al rompecabezas de COVID-19.
Esperamos que nuestro descubrimiento se traduzca en nuevos medicamentos para contrarrestar futuras pandemias (Fuente: Getty Images/Thinkstock)
El variado equipo que reunimos también aportó su experiencia en biología mitocondrial, fisiología cardiopulmonar, SARS-CoV-2, transcriptómica, química sintética, imagen molecular y enfermedades infecciosas.
Nuestro descubrimiento debe mucho a nuestros colaboradores de virología. Al principio de la pandemia, el virólogo de la Universidad de Toronto Gary Levy nos ofreció un coronavirus de ratón (MHV-1) para trabajar, que utilizamos para hacer un modelo de neumonía COVID-19. Che Colpitts, virólogo de la Universidad de Queen, nos ayudó a estudiar la lesión mitocondrial causada por otro coronavirus beta humano, el HCoV-OC43.
Por último, Arinjay Banerjee y su equipo de expertos en virología del SARS-CoV-2 de la Organización de Vacunas y Enfermedades Infecciosas (VIDO) de Saskatoon realizaron estudios clave del SARS-CoV-2 humano en células epiteliales de las vías respiratorias. VIDO es uno de los pocos centros canadienses equipados para manejar el virus altamente infeccioso SARS-CoV-2.
El experto en microscopía de superresolución de nuestro equipo, Jeff Mewburn, señala los retos específicos a los que tuvo que enfrentarse el equipo.
«Al tener que seguir numerosos y extensos protocolos de COVID-19, aún así fueron capaces de mostrar una increíble flexibilidad para reequipar y reenfocar nuestro laboratorio específicamente en el estudio de la infección por coronavirus y sus efectos en las funciones celulares/mitocondriales, tan relevantes para nuestra situación global», dijo.
Es de esperar que nuestro descubrimiento se traduzca en nuevos medicamentos para contrarrestar futuras pandemias.
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