Los investigadores han identificado un importante punto de transición en el paso de crónico a agresivo cáncer de sangre mediante experimentos en ratones, lo que proporciona un nuevo punto de intervención para dificultar el avance de la enfermedad, según un estudio.
Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (EE.UU.) han demostrado que el bloqueo de una molécula clave, denominada DUSP6, en la vía de transición impide la progresión de esta peligrosa enfermedad tanto en ratones con modelos de la enfermedad como en ratones con tumores extraídos de pacientes humanos. La investigación se publica en la revista Nature Cancer.
Un tipo de leucemia crónicaLa leucemia crónica, o cáncer de los tejidos hematopoyéticos, puede durar muchos años. Algunos pacientes pueden necesitar tratamiento para controlar este tipo de cáncer de la sangre -denominado neoplasias mieloproliferativas (NMP)-, mientras que otros pueden pasar por largos periodos de espera vigilante.
Sin embargo, para un pequeño porcentaje de pacientes, la enfermedad, de ritmo más lento, puede transformarse en un cáncer agresivo, denominado leucemia mieloide aguda secundaria, que tiene pocas opciones de tratamiento eficaces. Poco se sabe sobre cómo se produce esta transformación.
«La leucemia mieloide aguda secundaria tiene un pronóstico sombrío», afirma el autor principal Stephen T. Oh, MD, PhD, profesor asociado de medicina y codirector de la División de Hematología de la Facultad de Medicina.
«Casi todos los pacientes que desarrollan leucemia aguda tras antecedentes de neoplasias mieloproliferativas morirán a causa de la enfermedad. Por lo tanto, uno de los principales objetivos de nuestra investigación es comprender mejor esta conversión de enfermedad crónica a agresiva y desarrollar mejores terapias y, con suerte, estrategias de prevención para estos pacientes», afirma Oh.
El estudio sugiere que la inhibición de esta molécula de transición clave, la DUSP6, ayuda a superar la resistencia que suelen desarrollar estos cánceres a los inhibidores de JAK2, la terapia que suele emplearse para tratarlos.
Los inhibidores de JAK2 son una terapia antiinflamatoria que también se utiliza para tratar la artritis reumatoide.
«Estos pacientes suelen ser tratados con inhibidores de JAK2, pero su enfermedad progresa a pesar de esa terapia, por lo que también estamos tratando de identificar cómo la enfermedad es capaz de empeorar incluso en el entorno de la inhibición de JAK2», dijo Oh.
En investigadores realizaron una inmersión profunda en la genética de estos tumores, tanto durante la fase crónica lenta como después de que la enfermedad se hubiera transformado en la forma agresiva mientras los pacientes tomaban inhibidores de JAK2.
El gen DUSP6 destacó como altamente expresado en los 40 pacientes cuyos tumores fueron analizados en este estudio.
El uso de técnicas genéticas para eliminar el gen DUSP6 evitó la transición a una enfermedad agresiva en ratones con modelos de este cáncer.
Los investigadores también probaron un compuesto farmacológico que inhibe DUSP6 y descubrieron que el compuesto -sólo disponible para investigación animal- detenía la progresión de la enfermedad crónica a la enfermedad agresiva en dos modelos diferentes de ratón del cáncer y en ratones con tumores humanos extraídos de pacientes.
La reducción de los niveles de DUSP6 tanto genéticamente como con un fármaco también redujo la inflamación en estos modelos.
Dado que el fármaco que inhibe la DUSP6 no está disponible para ensayos clínicos en humanos, Oh y sus colegas están interesados en explorar tratamientos que inhiban otra molécula que, según descubrieron, se activa aguas abajo de la DUSP6 y que, según demostraron, también es necesaria para perpetuar los efectos negativos de la DUSP6. Hay fármacos en fase de ensayo clínico que inhiben esta molécula, conocida como RSK1.
Según el estudio, el equipo de Oh está interesado en investigar estos fármacos por su potencial para bloquear la peligrosa transición de la enfermedad crónica a la agresiva y abordar la resistencia a la inhibición de JAK2.
«Un futuro ensayo clínico podría inscribir a pacientes con neoplasia mieloproliferativa que estén tomando inhibidores de JAK2 y, a pesar de ello, muestren indicios de que su enfermedad empeora», señaló Oh.
«En ese momento, podríamos añadir a su tratamiento el tipo de inhibidor de RSK que se está probando ahora para ver si ayuda a bloquear la progresión de la enfermedad hacia una leucemia mieloide aguda secundaria agresiva».
«Un inhibidor de RKS recientemente desarrollado se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 para pacientes con cáncer de mama, por lo que esperamos que nuestro trabajo proporcione una base prometedora para desarrollar una nueva estrategia de tratamiento para pacientes con este cáncer crónico de la sangre», dijo Oh.
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